Chloroquine 107

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Chloroquine dans les horizons glioblastomaNew pour un vieux médicament glioblastome multiforme (GBM) est 1 des néoplasmes les plus agressifs du système nerveux central. GBM suivent habituellement un cours agressif, et les patients ont une survie médiane de 8 mois à 10 mois1 Ces tumeurs ont un caractère d'infiltration diffuse. Par conséquent, toutes les thérapies locales, comme la chirurgie et la radiothérapie, sont intrinsèquement palliatifs. Récemment, il y a eu une certaine amélioration de la survie des patients atteints de GBM à l'utilisation Temozolamide avec radiotherapy.2 postopératoires L'un des mécanismes importants de bénéficier de l'aide de la radiothérapie et Temozolamide est le radiopotentiation produit par temozolamide.3 Lorsque Temozolamide a été administré en même temps que la radiothérapie et a été poursuivie après la radiothérapie comme traitement adjuvant, un grand essai randomisé a démontré une petite mais significative bénéfice de survie de 2,5 mois par rapport à la radiothérapie seule (survie médiane, 14,6 mois vs 12,1 mois). L'avantage de témozolomide a été maintenue pendant 2 ans après le diagnostic, bien que seulement 27 des patients sont restés en vie à ce time.2 D'autres agents ont également été étudiés dans GBM avec un succès limité. Des études récentes ont évalué le rôle de l'irinotecan (CPT-11) et le bevacizumab (Avastin) comme une nouvelle combinaison pour récurrentes GBM.4 Cinquante et un patients atteints de gliome récurrent, de haute qualité ont été traités avec cette combinaison et ont été évalués dans un très récent étude. Dans ce procès, la médiane de survie sans progression était de 13,4 mois pour les patients atteints de gliomes anaplasiques et 7,6 mois pour les patients souffrant de perte de GBM.5 du gène de la phosphatase et de la tensine homolog (PTEN), qui est commun dans GBM, entraîne l'activation de la la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), augmentant ainsi la traduction de plusieurs protéines clés nécessaires à la progression du cycle cellulaire de l'ARN messager. Le CCI-779 est un inhibiteur de mTOR. Dans une étude de phase 2, 43 patients atteints de GBM récidivant ont reçu CCI-779 à une dose hebdomadaire de 250 mg jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable, la progression de la tumeur, ou le retrait du patient. Dans cette étude, il n'y avait pas d'épisodes de toxicités de grade 4 hématologique, et aucun décès toxiques ont été signalés. Un patient était sans progression à 6 mois. Parmi les patients dans cette étude qui étaient évaluables pour la réponse, il y avait 2 réponses partielles, et 20 patients ont eu une stabilisation de la maladie. Le temps médian jusqu'à la progression de la maladie était de 9 semaines, le CCI-779 a été bien toléré à la dose schedule.6 l'autre agent qui a été évalué pour son rôle dans la GBM est le mésylate d'imatinib, un inhibiteur de la croissance dérivé des plaquettes, le récepteur tyrosine kinase le récepteur du facteur, le produit de c-kit proto-oncogène et la protéine de fusion Bcr-Abl. Dans une étude de phase 1/2, la dose maximale tolérée et la toxicité limitant la dose d'imatinib mesylate lorsqu'il est administré pendant 8 jours en combinaison avec le témozolomide pour les patients atteints de gliome malin (MG) ont été évalués. Les patients atteints de MG qui n'a pas échoué sur Temozolamide avant étaient admissibles à recevoir Temozolamide à une dose de 150 mg / m 2 par jour à 200 mg / m 2 par jour les jours 4 à 8 plus imatinib mesylate administré par voie orale aux jours 1 à 8 de chaque 4 Cycle - Week. Parmi les patients atteints de GBM qui avaient une maladie stable lors de l'inscription (n 28), la médiane de survie sans progression était de 41,7 semaines, et la survie globale était de 56,1 semaines. doses de imatinib jusqu'à 1000 mg par jour pendant 8 jours consécutifs ont été bien tolérés lorsqu'ils sont combinés avec Temozolamide standards de dosage pour les patients atteints de MG.7 Il est évident que, malgré la promesse démontrée par plusieurs agents disponibles, le contrôle de la maladie à long terme reste insaisissable. La chloroquine est utilisé couramment utilisé dans le traitement du paludisme, une maladie causée par l'infection par le Plasmodium.8 parasite Bien que la chloroquine semble posséder diverse activité pharmacologique, ses plasmodicidal activité résulte de l'augmentation du stress oxydatif parasite. Il y a plusieurs décennies d'expérience clinique avec l'utilisation de la chloroquine pour le traitement de divers troubles parasitaires et à médiation immunitaire, bien que son mécanisme d'action est encore être revealed.8. 9 Chloroquine semble augmenter le stress oxydatif dans des cellules de mammifères métaboliquement actives, notamment des cellules astrocytaires humaines. Il a été suggéré que la chloroquine peut augmenter le stress oxydatif induit par une radiothérapie dans le traitement des GBM.6 Les autres actions principales de la chloroquine responsables de la plupart des actions intracellulaires sont: 1) intercalation moléculaire de la chloroquine dans de l'ADN et 2) l'inhibition des enzymes lysosomic, en particulier la phospholipase A2. configurationelles changements dans les acides nucléiques des cellules néoplasiques rendent plus sensibles aux effets cytotoxiques de la radiothérapie, ainsi que chemotherapy.1012 Les propriétés lysosomotropes de chloroquine sont les plus importantes pour la plupart des effets biologiques de ce médicament, y compris radiosensibilisation. En raison de ses faibles propriétés de base, la chloroquine accumule dans plusieurs organites intracellulaires et soulève intravésiculaire pH.13 chloroquine pourrait endommager les cellules dans lesquelles lysosomale la perméabilité a été augmenté de rayonnement et, par conséquent, pourrait provoquer la libération d'enzymes protéolytiques, qui endommagent les protéines cellulaires, y compris les protéines du plasma associée à la membrane (fig. 1 2). En outre, la chloroquine peut séquestrer les constituants importants de la membrane cellulaire, tels que les céramides, dans les lysosomes, ce qui limite repair.14 membrane plasmique Figure 1. Mécanisme d'interaction de la chloroquine et la radiothérapie. Figure 2. Mécanisme d'interaction de la chloroquine et de la chimiothérapie. ABC indique complexe avidine-biotine. Intéressant données cliniques sur l'expérience clinique avec la chloroquine comme adjuvant dans le traitement du GBM sont en train d'émerger. Sotelo et ses collègues ont mené une double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo chez les patients atteints de GBM pathologiquement confirmé. Sur les 18 patients atteints de GBM qui ont subi un traitement standard avec la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, 9 patients ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg de chloroquine par jour à partir 1 jour après la chirurgie et ont continué pendant toute la période d'observation. Suivi dans cette étude variait de 24 mois à 50 mois, et la survie était la principale mesure de résultats. La survie était significativement plus longue chez les patients chloroquine traités que dans le groupe témoin (33 mois vs 11 mois, respectivement P 0,0002). A la fin de la période d'observation, 4 patients (46) qui ont reçu chloroquine étaient vivants: Deux patients présentaient des signes de rémission de la tumeur après 2 ans et, dans les 2 autres patients, la récidive de la tumeur développée après 2 ans et 4 ans en rémission, respectivement . Aucun des patients témoins survécurent pendant 22 mois après surgery.15 Dans une autre étude pertinente, 41 patients atteints de glioblastome ont reçu la chloroquine comme adjuvant optionnel est administré en même temps que la chirurgie conventionnelle, la chimiothérapie et la radiothérapie. Quatre-vingt-deux patients contemporains avec GBM qui ne reçoivent pas la chloroquine ont été inclus dans cette analyse en tant que groupe de contrôle. Radiothérapie a été divisé en 30 doses de 60 grays. La chimiothérapie avec 6 cours de carmustine a été donné à partir de 3 mois après la chirurgie. Les patients qui ont été traités avec de la chloroquine ont pris le médicament pendant 12 à 18 mois à une dose quotidienne de 150 mg à partir du jour 15 après leur chirurgie. La survie chez les patients qui ont reçu la chloroquine était de 25 la différence restait significative après analyse de régression pour une éventuelle confounders.16 clinique Une caractéristique essentielle est la nécessité d'une utilisation prolongée de chloroquine dans le traitement GBM. Heureusement, il a été relativement bonne expérience de l'utilisation de la chloroquine pendant des périodes prolongées et des maladies chroniques. Des doses quotidiennes de chloroquine jusqu'à 500 mg par jour pendant des périodes prolongées sont bien tolérées chez les patients atteints d'immunodéficience humaine / syndrome d'immunodéficience acquise virus-1 ou arthritis.17 rhumatoïde Bien que cette administration prolongée de chloroquine n'entraîne certains effets secondaires, il serait limité importance dans une maladie comme le glioblastome, dans lequel la médiane de survie est d'environ 1 an à 1,5 ans. L'utilisation de la chloroquine comme traitement adjuvant pour les patients atteints de GBM doit être testé dans les grands essais prospectifs. Ce serait un coût très stratégie efficace pour les patients qui ne peuvent pas se permettre Temozolamide. En outre, il peut bénéficier aux patients sur chemoradiation qui reçoivent Temozolamide en vue de la chimiosensibilisation conséquente. Par conséquent, la chloroquine a le potentiel d'ouvrir de nouvelles frontières dans le traitement des néoplasmes gliales, car il a les caractéristiques uniques d'un profil secondaires des effets bien étudié, il est peu coûteux, et il est facilement disponible. Exploiter son potentiel pour atteindre le gain thérapeutique serait le véritable défi. Conflit d'intérêts divulgations L'auteur a fait aucune divulgation.